Science重磅：首次捕獲人類細胞“高速公路”構建過程的高分辨率圖像，為微管相關疾病的治療指明新的方向！

微管對于許多生物學過程至關重要，微管功能障礙最著名的后果是癌癥，這是一類以細胞增殖失控為特征的疾病。近日，巴塞羅那基因組調控中心和西班牙國家癌癥研究中心的研究人員在 Science 期刊發(fā)表了題為：Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation 的研究論文。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

該研究獲得了世界上第一張人類細胞內微管形成最早時刻的高分辨率圖像。研究團隊捕捉到了人體細胞內微管發(fā)生的初始過程，描述了它的樣子，探索它如何被調節(jié)。鑒于微管在細胞生物學中發(fā)揮關鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)可能最終導致針對各種微管相關疾病的新治療方法。

微管(microtubule)，是細胞的關鍵組成部分，但教科書中描述它們最初形成的所有圖像都是基于酵母細胞的模型或漫畫。這就像著名天體“黑洞”，早在1916年就已經(jīng)被命名，但直到2019年，人類才獲得了第一張黑洞的“照片”。

微管是由一種稱為γ-微管蛋白環(huán)復合物(γ-TuRC)的大型蛋白質組裝而成的。γ-TuRC就像是一位工程師，根據(jù)施工圖紙將微管蛋白按照特定的順序進行排列，這個過程被稱為微管成核，就像鋪設橋梁的基石一樣，只有基石立好，才能添磚加瓦以使橋梁盡可能長。

通常情況下，微管的管壁是由13條原纖絲集合而成。然而，幾年前，研究人員困惑地發(fā)現(xiàn)，在人類γ-TuRC中，有時候會出現(xiàn)了第14條原纖絲。此外，微管的高分辨率結構只描繪出γ-TuRC或微管的單獨結構，而從未一起被描繪出來。

微管的解聚是一個動態(tài)過程

為了觀察γ-TuRC在活躍形成微管時的情況，研究團隊制備了大量的冷凍電鏡樣品，它們被快速凍結在一層薄冰中，以此保留了所涉及分子的自然形狀，并幫助在接近原子水平上識別結構的細微細節(jié)。隨后，這些電鏡樣品經(jīng)過冷凍電鏡觀察后生成了大量的高分辨率數(shù)據(jù)，研究團隊通過復雜圖像處理來確定γ-TuRC在形成微管的初始過程時的3D結構。

簡單來說，這要求研究團隊必須找到合適的條件，使其能夠在微管成核過程中對超過一百萬個微管進行成像，以免它們長得太長而模糊γ-TuRC的起始作用。

γ-微管蛋白環(huán)復合物(γ-TuRC)

分析結果表明，在微管成核過程中，人類γ-TuRC最初就像是是一個開放的環(huán)，為了閉合這個環(huán)，需要微管的“第一塊磚”到位。當這種情況發(fā)生時，人類γ-TuRC的一個區(qū)域就像錨一樣，與“第一塊磚”接合，形成完整的“封閉環(huán)”，進而作為微管成核的完美模板啟動微管的生長。

值得注意的是，這種變化使得γ-TuRC的14條原纖絲中的一條消失，從而解釋了只需要13條原纖絲的微管管壁結構。這一新發(fā)現(xiàn)的“閂鎖機制”可視化了微管形成的初始過程，揭示了生長中的微管本身可以幫助模板找到正確的形狀。

γ-TuRC與微管蛋白的結合形成“閂鎖機制”

微管對于許多生物學過程至關重要，微管功能障礙最著名的后果是癌癥，這是一類以細胞增殖失控為特征的疾病。此外，當微管過程出現(xiàn)問題時，也會出現(xiàn)小頭癥等神經(jīng)發(fā)育障礙，以及從呼吸問題到心臟病等其他疾病。

完全封閉的γ-TuRC是13條原纖絲微管的初始模板

論文通訊作者 Thomas Surrey 教授表示，微管的晶核形成過程決定了微管在細胞中的位置以及細胞中有多少微管，這些研究所觀察到的構象變化很可能是由細胞中尚未發(fā)現(xiàn)的調節(jié)因子控制的。通過探究這些調節(jié)因子如何與γ-TuRC結合，以及它們如何影響成核過程中的構象變化，這將會促進更有針對性和更有效的癌癥治療方法的發(fā)展，以及針對更廣泛的微管相關疾病的新療法。

來源：生物世界       相關閱讀：

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